一个家族4代先天性成骨不全9例报告

一、先天性成骨不全一家系4代9例报告（论文文献综述）

田月月,吴明远^[1]（2020）在《新生儿早发型败血症高危因素与预防的研究进展》文中研究说明新生儿早发型败血症（early onset sepsis,EOS）一般是指出生72小时内发生的败血症,美国疾病预防控制中心将出生后1周内发生的B族链球菌（group B streptococcus,GBS）感染也纳入早发型感染的范畴[1]。新生儿EOS的总体发病率约为1/1000活产儿[2],目前仍是新生儿患病和死亡的重要原因[3-4]。EOS发病风险主要与围生期的母婴因素相关。由于新生儿EOS的

李旭伟,钱耀文,钱军^[2]（2017）在《家族性成骨不全调查分析》文中研究表明目的:绘制成骨不全家系谱图,以便确定所发现的特定性状和疾病在这个家族中是否有遗传因素的作用及可能的遗传方式,从而为其他具有相同遗传病的家系或患者的防治提供依据。方法:对甘肃省张掖市民乐县北滩乡一家系健在的38例遗传性成骨不全患者的临床资料及7例死亡的临床资料进行回顾性分析,调查时间为1990年4月至2017年4月。结果:1)一家系五代45例（男20例,女25例）患病,年龄10个月81岁。2)同时具有两种不同遗传方式（显性38例,隐性7例）。3)45例均有深浅不同蓝色巩膜。4)健在38例的骨骼X线改变:33例为普遍性骨密度减低,皮质薄,长管状骨细长,6例正常。29例合并骨折。5)进行性耳聋25例（含死亡3例）。6)蓝巩膜、骨脆、耳聋三联症21例（含死亡3例）。7)碱性磷酸酶高于正常值者（17例）为本组实验室检查的特异表现。结论:1)蓝色巩膜、骨脆伴骨折、进行性耳聋为遗传性成骨不全的特征性表现,尤其蓝色巩膜为本组患者首现及易显体征,为诊断必备条件。2)巩膜蓝色深浅能反映患者病情轻重的程度。3)听力损失的发生率及严重程度与OI其它表现无关。4)该家系中此病有两种遗传方式,分别为常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传,常染色体显性遗传属于Ⅰ型,常染色体隐性遗传属于Ⅲ型。5)本病为骨发育障碍性疾病,X线检查对本病的诊断有着十分重要的价值。6)治疗主要以手法复位石膏固定和牵引及预防骨折和系统康复。

王信颖^[3]（2016）在《上海一成骨不全家系临床及突变筛查》文中研究表明目的 研研究一来自上海家族的成骨不全特征（osteogenesis imperfecta，OI）。方法研究2015年1月间上海交通大学附属第六人民医院就诊的成骨不全患者,进行抽血采样,并制家系谱图,分析此家族成骨不全的临床特点及遗传方式。结果此家族共有5代总计30位成员,出现症状患者总共11例，现存活的患者为9例,其中男性4例,女性5例3其中7例青少年后出现骨折病史、蓝色巩膜、口腔内牙齿发育异常,4例听力受损，1例出现严重骨折的情况,实验室检查提示突变为位于COL1A1上的一个新突变位点。结论该家系实验室及临床诊断皆符合I型成骨不全,该家族为常染色体显性遗传方式。

周琦,白露^[4]（2014）在《成骨不全的相关研究进展》文中进行了进一步梳理成骨不全（osteogenesis imperfecta,OI）又称为脆骨症,是一种以骨受累为主要特征的先天性全身性结缔组织遗传疾病。该病致病机理复杂,遗传异质性高,其中90%的OI是由I型胶原基因（COL1A1,COL1A2）突变导致结构或功能的异常引起的。目前治疗OI主要是使用药物或进行外科手术,但基因治疗将成为治疗该病的根本途径和主要研究热点。

李征玥^[5]（2012）在《非综合征型耳聋及Van der Hoeve综合征分子机制研究》文中进行了进一步梳理耳聋（deafness, hearing impairment）是指听力下降乃至完全丧失的一种耳部疾病,是听觉传导通路发生器质性或功能性病变导致不同程度听力损害的总称。耳聋是非常常见的出生缺陷,也是最常见的感觉神经性疾病。平均每1000个新生儿中就有1-3个先天性耳聋患儿。我国2006年残疾人抽样调查结果显示听力残疾（含多重残疾）人共2780万,并每年以新生3万聋儿的速度增长。大部分耳聋是由遗传因素和环境因素共同作用的结果。遗传性耳聋分为综合征型耳聋（Syndromic hearing loss, SHL,约占30%）和非综合征型耳聋（Nonsyndromic hearing loss, NSHL,约占70%）。综合征型耳聋是指除耳聋之外患者还有其他器官和系统的异常；非综合征型耳聋是指患者只有耳聋症状,不伴有其他系统器官的异常。在本研究中,我们应用微卫星分子标记（micro satellite marker, STR）对收集到的一个常染色体显性NSHL家系进行了基因定位,并成功地找到该家系的致病基因；对一个Van der Hoeve综合征家系进行了致病基因突变筛查,找到了该家系的致病突变。本研究包括以下2个部分：第一部分非综合征型遗传性耳聋家系致病基因的定位及鉴定GD-031家系共三代,家系成员21人,现存成员18人。根据GD-031家系临床表型及遗传方式分析,判定该家系为常染色体显性遗传非综合征型耳聋家系。家系患者表现为先天性语前聋、非进展性、全频中重度听力下降,听力曲线呈平坦型。应用微卫星STR分子标记做为遗传标记及连锁分析的方法,对该家系进行耳聋致病基因定位筛查。将该家系致聋基因定位在D11S4089-D11S4157之间,两者相距1.8cM。与已知的耳聋基因TECTA所在区域重合。对家系成员进行TECTA基因全外显子直接测序,在该基因第19外显子找到一与家系耳聋表型共分离的杂合突变,c.5945C>A （p.A1982D）,确定其为该家系致病基因。第二部分Van der Hoeve综合征致病基因的筛查及分子机制研究Van der Hoeve综合征是一种少见的遗传疾病,属于成骨不全（osteogenesisimperfecta,01）的一种类型。主要有三大临床表现：成骨不全、蓝色巩膜、传导性耳聋。本研究患者表现为双侧蓝巩膜、反复多次四肢骨骨折、传导性耳聋,根据临床表现诊断为Van der Hoeve综合征。对其可能得致病基因COL1A1基因全部外显子进行了直接测序,测序结果显示该家系先证者及其母亲COL1A1基因第40号外显子有两个碱基的缺失（c.29102911delAG）,导致COL1A1编码的蛋白质的翻译合成在第980位氨基酸提前终止。先证者父亲无此突变。确定该家系先证者及其母亲为由c.29102911delAG突变导致的Van der Hoeve综合征。与COL1A1基因突变数据库比对,该突变位点以前未曾报道过。本研究结果为该家系下一步遗传咨询和产前诊断提供了重要的基础。本研究对Van der Hoeve综合征发病机理及该病致病基因分子机制的研究进展做了深入的分析和总结。

薛晋杰^[6]（2012）在《非综合征型先天性缺牙一家系与外胚层发育不良八家系的遗传学分析》文中研究说明背景：先天性缺牙（congenital tooth agenesis）是临床上比较常见的口腔遗传病,在人群中的发病率约为2.6%-11.3%。临床上将缺牙数目为6颗和6颗以上（不包括第三磨牙）称为多数牙缺失（oligodontia）,缺牙数目少于6颗则称为少数牙缺失（hypodontia）。根据缺牙是否有伴发症状,又将先天性缺牙划分为非综合征型先天性缺牙（nonsyndromic congenital tooth agenesis）和综合征型先天性缺牙（syndromic congenital tooth agenesis）。目前已经明确的与非综合型先天性缺牙相关的基因有MSXl和PAX9,大多数学者认为MSX1基因是少数牙先天性缺失和尖牙缺失的主要致病基因,而引起多数牙先天性缺失及磨牙缺失主要与PAX9基因突变有关,另有报道提示AXIN2基因的突变可以导致多数牙先天性缺失和结肠肿瘤的发生,但是,在非综合征型先天性缺牙患者中针对MSX1和PAX9基因的突变检出率往往很低,提示非综合征型先天性缺牙存在明显的遗传异质性,尚存在新的致病基因未被发现,而且已发现的MSXl、PAX9和AXIN2等基因导致先天性缺牙的分子机制目前尚不清楚。少汗（无汗）型外胚层发育不良（hypohidrotic ectodermal dyslasia）是一种常见的导致先天性多数牙缺失的综合征,其伴有的临床症状包括：高前额、低鼻梁、突出的嘴唇；毛发干燥、脆弱和稀疏；皮肤薄、光滑、干燥；汗腺发育不良甚至缺如；皮脂腺发育不良甚至缺如；免疫缺陷等。大约95%的少汗（无汗）型外胚层发育不良患者呈x连锁隐性遗传,是由于位于x染色体上的EDA基因突变所致。非综合征型多数牙先天性缺失和少汗（无汗）型外胚层发育不良会严重影响患者的咀嚼消化功能和面部容貌,明显降低患者的生活质量,甚至威胁患者的生命。对于严重缺牙的患者,除了生后对其进行牙齿的矫形、佩戴假牙等对症治疗外,亦可通过遗传学检测发现致病基因,再根据家属的意愿经过产前诊断预防病情严重的患儿的出生。目的：本研究旨在收集非综合征型先天性缺牙和少汗（无汗）型外胚层发育不良患者家系,采用多种遗传学技术和分子生物学技术进行遗传学分析,以期发现已知致病基因新的突变类型和鉴定新的致病基因,丰富牙齿疾病的遗传学理论基础,为该病的临床干预和治疗提供新的理论依据。同时,通过基因诊断为患者及其家庭成员提供优质、准确的遗传咨询服务,并根据家属的意愿进行产前诊断,预防病情严重的患儿的出生。方法：收集一个连续4代有患者的呈常染色体显性遗传的非综合征型先天性缺牙大家系,对该家系23名成员（包括11名患者和12名正常个体）进行详细的病史采集、体格检查和口腔专科检查,部分患者进行了口腔X线片的检查。采家系成员外周血进行gDNA、cDNA的制备和淋巴细胞建株。采用PCR测序的方法对先证者的MSX1、PAX9和AXIN2基因的外显子及其与内含子交界区序列进行检测。对于发现的致病性未知的基因突变,采用PCR测序的方法进行突变与表型共分离分析；采用RT-PCR的方法检测新突变对基因剪接位点的影响；采用PCR测序的方法针对新突变在100例正常人群中进行筛查,排除为SNP的可能；于致病基因上下游附近选取STR位点,经过连锁分析和单体型分析进一步分析新突变和疾病的关联性；若未发现已知致病基因的突变,则采用连锁分析的方法进行新基因的定位与鉴定。对8例无汗（少汗）型外胚层发育不良家系成员进行详细的病史采集和体格检查,并采外周血进行gDNA、cDNA的制备和淋巴细胞建株。因所收集的患者均男性,故对常见的导致X连锁无汗（少汗）型外胚层发育不良的致病基因EDA基因进行外显子及其与内含子交界区序列的测序检测。对于发现的致病性未知的基因突变,采用PCR测序的方法进行突变与表型共分离分析；采用PCR测序的方法针对新突变在100例正常人群中进行筛查,排除为SNP的可能。对于具有无汗（少汗）型外胚层发育不良家族史的4例要求行产前诊断的孕妇,于孕16周-20周采羊水并制备gDNA,针对家族中先证者所发现的EDA基因突变进行PCR测序检测,以判断胎儿是否携带致病突变,同时对胎儿的SRY基因进行检测,以判断胎儿的性别。结果：非综合征型先天性缺牙家系：（1）先证者的MSX1基因存在c.469+5G>A的杂合突变（未见报道）,PAX9基因存在c.717C>T和c.718G>C的杂合突变（均为已报道SNP）。（2）家系中所有患病成员MSX1基因均存在c.469+5G>A的杂合突变,所有正常个体均不存在c.469+5G>A的杂合突变。（3）在100例正常人群中未见MSX1基因c.469+5G>A的突变。（4）针对MSX1基因1号外显子和2号外显子之间剪接位点的RT-PCR检测未见异常。（5）在位于MSX1基因上下游约1.66cM范围内的D4S3023、D4S2925、D4S2285三个STR位点获得较大的两点LOD值,分别为3.49、2.97和3.53。少汗（无汗）型外胚层发育不良家系：（1）8个家系的先证者均发现EDA基因突变：c.466C>T（家系1）、c.871G>A（家系2）、467G>A（家系3）、 c.663697del"TCCTCCTGGTCTCAAGGACCCCCTGGCCT CCAGG"（家系4）、c.924+2T>A和c.1001G>A（家系5）、c.86101del"GGGCCCCTGCCCGGGC"（家系6）、c.467G>A（家系7）、c.878T>G（家系8）。其中家系1、2、3、7发现的突变为已报道少汗（无汗）型外胚层发育不良致病突变,家系4、6、8发现的突变未见报道,家系5发现的c.1001G>A突变为已报道非综合征型先天缺牙的致病突变,c.924+2T>A突变未见报道。（2）在100例正常人群中未见EDA基因c.924+2T>A和c.878T>G的突变。（3）家系8中进行基因检测两名男性患者均存在c.878T>G的突变,一名正常男性不存在c.878T>G的突变,曾生育患儿的女性成员均携带c.878T>G的突变,提示表型与基因型共分离。（4）家系1胎儿SRY阴性,EDA基因存在c.466C>T的杂合错义突变,系女性携带者；家系2胎儿SRY阴性,EDA基因未见异常,系正常女性；家系3胎儿SRY阳性,EDA基因未见异常,系正常男性；家系4胎儿SRY阳性,EDA基因未见异常,系正常男性。结论：（1）确认了非综合征型先天性缺牙家系的致病基因为MSX1。（2）发现了MSX1基因一个未见报道的新突变c.469+5G>A,丰富了MSX1基因突变谱。（3）通过基因型和表型关联分析,发现MSX1基因突变即可导致多数牙缺失,也可导致少数牙缺失,即使为同一家系相同的突变,不同的成员缺牙数目亦不相同,说明MSX1具有较强的表型多样性。MSX1基因c.469+5G>A的突变主要导致第二磨牙的缺失,次之为第一前磨牙和第二前磨牙。（4）首次发现了4种新的EDA致病突变c.663697del"TCCTCCTGGTCCTCAAGGACCCCCTGGCCTCCAGG"、c.924+2T>A、 c.86101del"GGGCCCCTGC CCGGGC"和c.878T>G,丰富了EDA基因的突变谱。

周鑫^[7]（2011）在《四种遗传性骨病的基因诊断与产前诊断》文中研究表明遗传性骨病是一大类临床和遗传异质性较强的骨软骨发育不良疾病,常见的临床表现包括矮身材、畸形、不成比例生长以及单个或一组骨骼发育不良,主要有软骨发育不全（ACH）、脊柱骨骺发育不良（SED）、多发性骨骺发育不全（MED）等疾病。遗传性骨病的致病基因主要包括成纤维细胞生长因子受体3 （FGFR3）、Ⅰ型胶原（COL1A1）、Ⅱ型胶原（COL2A1）等。本研究对迟发性脊柱骨骺发育不良（SEDT,MIM271600）、软骨发育不全（ACH, MIM 100800）、成骨不全（01, MIM 166200）以及先天性脊柱骨骺发育不良（SEDC, OMIM 183900）等遗传家系进行研究,在明确其临床诊断的基础上,检测致病基因,为疾病的基因诊断、产前诊断、遗传咨询以及致病机制的研究奠定基础。本研究分为三部分：第一部分报告1个涉及5代63人6例迟发性脊柱骨骺发育不良（spondyloepiphyseal dysplasia tarda, SEDT）患者的家系,临床特征主要为短躯干性侏儒和脊柱侧弯,X线表现为腰椎体前部上下缘凹陷,中后部呈驼峰状突起等。分子遗传学研究发现一个新的基因突变位点,丰富了SEDT的基因型-表型谱,并探讨基因突变致选择性剪接的可能机制。方法：针对SEDL基因编码区设计引物,PCR扩增,并进行序列分析与比对。提取外周血淋巴细胞总RNA, RT-PCR扩增转录本,克隆测序并进行序列分析与比对。结果：基因组DNA测序结果显示,家系中所有患者SEDL基因exon3均发生突变（c.61 G>T, p.Glu21stop）,所有携带者均为杂合突变,家系中其他成员及400例正常对照中均未见该突变,提示SEDL基因c.61 G>T突变是导致该SEDT家系患者发病的原因。检索基因突变数据库和已发表文献显示c.61 G>T突变是SEDL基因新的突变位点。SEDL基因cDNA测序亦发现c.61 G>T突变,证实了DNA测序结果。有趣的是,RT-PCR结果发现所有患者和携带者均存在两种转录本,较长者为正常大小的转录本,较短者缺失了112bp（c.-19-c.93 del）。生物信息学分析显示,SEDL基因c.61 G>T突变后产生3个剪接抑制子。结论：SEDL基因c.61 G>T突变是一新突变方式,详细的临床与分子遗传学研究丰富了SEDT的基因型-表型谱。SEDL基因突变结果对携带者检测、症状前诊断以及患者和携带者的产前基因诊断具有重要意义。SEDL基因c.61 G>T（p.Glu21stop）突变可能激活了潜在可变剪接调控元件,抑制了exon3的剪接,转录本跳跃exon3产生转录变异体。该基因突变致选择性剪接的分子机制及生物学效应值得进一步研究。第二部分报告了3例散发的软骨发育不全（achondroplasia, ACH）病例,临床主要表现为身材矮小不成比例,短而粗的三叉手,X线特征为腰椎椎弓根间距进行性狭窄,管状骨短。进行分子遗传学研究,为ACH的产前分子诊断奠定基础。方法：针对FGFR3基因突变位点exon10片段设计引物,PCR扩增,并进行序列分析与比对。结果：3例患者FGFR3基因均发生c.1138 G>A杂合突变,导致氨基酸发生Gly380Cys改变。其中1例已妊娠11周,等待进行产前分子诊断。结论：3例患者均由于FGFR3基因发生c.1138 G>A突变导致ACH,明确了ACH临床诊断,为产前分子诊断提供了实验依据。第三部分研究胶原基因COL1A1和COL2A1突变所致疾病的基因诊断与产前诊断。报告1例成骨不全（osteogenesis imperfecta,OI）患者,并进行Ⅰ型胶原基因突变筛查,OI临床表现为骨脆性增加,蓝巩膜,易骨折,X线表现为骨质疏松,长骨皮质菲薄,骺端膨大。另外,对1例Ⅱ型胶原COL2A1基因G504S突变致先天性脊柱骨骺发育不良（spondylepiphyseal dysplasia congenita, SEDC）患者的妻子进行产前分子诊断,避免患儿出生。SEDC临床特征为身材矮小,短颈、跛行,手部正常,X线特征为扁平椎体、脊柱侧弯、股骨头骨化缺如等。方法：针对COL1A1基因编码区设计引物,PCR扩增,并进行序列分析与比对。SEDC患者妻子于20孕周在B超引导下进行羊膜囊穿刺,抽取羊水10ml,提取羊水细胞基因组DNA。选择3个多态性STR位点,即D3S1358、D16S539和D21S11,排除母体细胞污染。在此基础上,对COL2A1基因exon23进行扩增,PCR产物进行正、反向测序。结果：OI患者COL1A1基因exon45发生c.3263 G>A （p.Gly1088Glu）杂合突变,其父母、妹妹以及250例正常对照均未见该突变,提示COL1A1基因c.3263 G>A是该OI患者的遗传基础。检索基因突变数据库和已发表文献显示c.3263 G>A突变是COL1Al基因新的突变位点。进行SEDC产前分子诊断的胎儿COL2A1基因exon23正常,未带有与父亲相同的突变,且胎儿产前分子诊断结果与B超监测结果一致。结论：OI患者COL1A1基因发生c.3263 G>A（p.Gly1088Glu）突变,导致Gly-X-Y重复序列三螺旋区的Gly被Glu替代,使三螺旋结构遭到破坏,导致OI。COL1A1基因c.3263 G>A突变是一新突变方式,详细的临床与分子遗传学研究丰富了OI的基因型-表型谱。行产前分子诊断的胎儿正常,SEDC患者妻子可以继续妊娠。对于有SEDC风险的胎儿进行产前分子诊断非常重要,可以在B超诊断前了解胎儿基因型并明确诊断。

王熙然^[8]（2008）在《成骨不全家系临床及基因特征研究》文中研究指明成骨不全（Osteogenesis imperfecta,OI）又称脆骨病（brittle bonedisease）,是一种以骨脆弱、骨骼畸形、蓝巩膜、进行性听力下降、牙质形成不全为典型临床特征的单基因遗传性结缔组织疾病。国外报道该病患病率为1/10000—30000,国内无相关资料。通常为常染色体显性遗传,隐性遗传较罕见,一个家族中可有多个成员受累,危害极大。OI共分7型,临床表现随个体不同差异很大。本课题对一个中国汉族的OI家系的临床表现、致病基因和治疗等方面进行了研究和总结。目的:对OI家系临床表现进行分析,明确遗传方式;对先证者及其所在家系主要成员的相关基因进行检测和分析,结合家系资料探讨该病的分子生物学发病机制和分子生物诊断方法。方法:对发现的OI家系进行现场调查,收集临床资料及血标本,绘制家系图谱;总结并分析临床特点;提取外周血基因组DNA标本。以先证者基因组DNA为模板,采用PCR对COL1A1基因51个外显子、COL1A2基因52个外显子及外显子与内含子交界处的剪切位点进行扩增,对PCR产物进行直接测序。测序结果与GeneBank中相应基因的正常序列对比寻找突变位点,通过克隆（TA克隆）测序确认突变。对家系其他成员相应位点进行PCR扩增和测序。结合该家系成员临床表型证实突变。对3例患者采用双膦酸盐治疗,观察疗效。结果:1.临床特征:该家系共4代60人,临床诊断I型OI的患者共20例（包括先证者母亲和表姐（Ⅳ-10））,现场调查存在蓝巩膜15例;牙质形成不全者16例;进行性听力下降5例;发生骨折者3例;其母亲和表姐（Ⅳ-10）分别合并甲状腺乳头状癌和Turner综合征。家系图谱显示遗传方式属于常染色体显性遗传。2.基因改变:先证者COL1A1基因10号外显子234位氨基酸密码子GAA中缺失了一个G（c700delG）,之后序列出现移码突变,并于264位提前出现终止密码子UGA。COL1A2基因外显子未发现突变。先证者母亲也存在相同突变,除先证者及其母亲外其他提取了DNA的患者未发现该突变。3.治疗:先证者及其母亲和表姐（Ⅳ-10）接受双膦酸盐治疗2年,骨痛症状明显改善,骨密度显着增加,治疗期间未发生新的骨折。结论:1.该中国汉族OI家系临床诊断符合I型OI,遗传方式为常染色体显性遗传。2.导致该OI家系的致病基因系COL1A1基因第10外显子700delG杂合性鸟嘌呤缺失,该突变国内外尚未见报道。3.双膦酸盐可能是治疗OI的有效药物。

唐卉,张志强^[9]（2004）在《先天性成骨不全一家系4代9例报告》文中指出先天性成骨不全是一种少见的遗传性疾病,病变累及骨、肌腱、韧带、筋膜、巩膜及牙。我们调查一家系23人,其中9人患病,现报告如下。1病例先证者（Ⅳ1）男,7岁,主因轻微外伤致骨折2次就诊。患儿系第一胎,足月顺产,生后发现巩膜为深蓝色,1岁2个月会独走,智力正常。自4岁后出现摔倒后右股骨骨折共2次,愈合后遗留跛行,且随年龄增长出现步态蹒跚,奔跑能力差,在院外按缺钙治疗无效。

何隽祥,姜绪周,张顺智,黄国梅,穆辉年,李毅,李梅和^[10]（1998）在《遗传性成骨不全临床及X线诊断探讨（附一家系42例报告）》文中研究说明目的探讨遗传性成骨不全诊断要点。方法对一家系健在的３５例遗传性成骨不全患者的临床和Ｘ线资料及死亡的７例的临床资料进行回顾性分析。结果（１）一家系五代４２例（男１８例，女２４例）患病，年龄１０个月至６７岁。（２）同时具有两种不同遗传方式（显性３５例，隐性７例）。（３）４２例均有深浅不同蓝色巩膜。（４）健在３５例的骨骼Ｘ线改变：２９例为普遍性骨密度减低，皮质薄，长管状骨细长，６例正常。２２例合并骨折。（５）进行性耳聋２４例（含死亡３例）。（６）蓝巩膜、骨脆、耳聋三联症２１例（含死亡３例）。（７）碱性磷酸酶升高（１７例）为本组实验室检查的特殊表现。结论蓝巩膜、骨脆、进行性耳聋为遗传性成骨不全的特征性表现，尤其蓝巩膜为本病首现及易显体征，为诊断必备条件。

二、先天性成骨不全一家系4代9例报告（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、先天性成骨不全一家系4代9例报告（论文提纲范文）

（1）新生儿早发型败血症高危因素与预防的研究进展（论文提纲范文）

（2）家族性成骨不全调查分析（论文提纲范文）

（3）上海一成骨不全家系临床及突变筛查（论文提纲范文）

（4）成骨不全的相关研究进展（论文提纲范文）

（5）非综合征型耳聋及Van der Hoeve综合征分子机制研究（论文提纲范文）

（6）非综合征型先天性缺牙一家系与外胚层发育不良八家系的遗传学分析（论文提纲范文）

（7）四种遗传性骨病的基因诊断与产前诊断（论文提纲范文）

（8）成骨不全家系临床及基因特征研究（论文提纲范文）

四、先天性成骨不全一家系4代9例报告（论文参考文献）

• [1]新生儿早发型败血症高危因素与预防的研究进展[J]. 田月月,吴明远. 临床儿科杂志, 2020(04)
• [2]家族性成骨不全调查分析[J]. 李旭伟,钱耀文,钱军. 中国中医骨伤科杂志, 2017(12)
• [3]上海一成骨不全家系临床及突变筛查[D]. 王信颖. 上海交通大学, 2016(02)
• [4]成骨不全的相关研究进展[J]. 周琦,白露. 现代预防医学, 2014(03)
• [5]非综合征型耳聋及Van der Hoeve综合征分子机制研究[D]. 李征玥. 中国人民解放军医学院, 2012(01)
• [6]非综合征型先天性缺牙一家系与外胚层发育不良八家系的遗传学分析[D]. 薛晋杰. 中南大学, 2012(12)
• [7]四种遗传性骨病的基因诊断与产前诊断[D]. 周鑫. 南京师范大学, 2011(05)
• [8]成骨不全家系临床及基因特征研究[D]. 王熙然. 中国人民解放军军医进修学院, 2008(08)
• [9]先天性成骨不全一家系4代9例报告[J]. 唐卉,张志强. 国外医学(儿科学分册), 2004(S1)
• [10]遗传性成骨不全临床及X线诊断探讨（附一家系42例报告）[J]. 何隽祥,姜绪周,张顺智,黄国梅,穆辉年,李毅,李梅和. 中华放射学杂志, 1998(10)

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